药学论文_电化学合成芳基膦化物及内酰胺衍生物(2)

₂Et）均具有良好的耐受性;此外,稠合双环、稠合三环芳香族底物及芳杂环均可以以中等至较高收率得到目标产物。进一步底物范围考察表明:该体系可以用于活性较低的对氯三氟甲苯并以42%的产率得到目标产物,且亚磷酸二异丙酯、苯基膦酸乙酯及二苯基氧膦均可以作为膦亲核试剂。随后,为了考察该方法的实用性,我们将模板底物放大至1 mmol反应并以74%的产率得到了目标产物2-3a。利用这种新开发的电化学方法,我们合成了19个芳基膦化物,产率介于34%到94%之间。最后,为了研究反应机理,我们将模板底物置于加入TEMPO后的最佳条件下反应,没有监测到产物生成,推测该反应可能通过自由基中间体进行,且通过阳极和阴极协同进行,致使可以在非隔膜的电解池装置中产生具有不同氧化态的活性镍化合物,促进产物的生成。选择性还原酰亚胺是合成内酰胺的最直接有效的方法,我们在第三章中探索了电化学合成在这类反应中的应用。首先,进行了条件筛选,我们将N-苯基邻苯二甲酰亚胺作为模板底物,通过对胺、电解质、溶剂、反应电流及时间的筛选,得到了最佳反应条件:以二异丙胺为碱,乙醇为反应溶剂,20 m A恒流电解2小时以94%的产率得到羟基内酰胺产物3-2a,25 m A恒流电解3小时以86%的产率得到内酰胺产物3-3a。接下来,我们对底物范围进行了考察,结果显示N-芳基和N-脂肪基取代的邻苯二甲酰亚胺均可以被成功还原,表明该体系具有广泛的底物适用性;此外,烯丙基、炔丙基、环氧乙基、酯基及羰基等基团取代时均可以得到目标产物,表明该体系对敏感官能团的耐受性。随后,为了考察该方法的实用性,我们在最佳条件下对沙利度胺进行了还原并得到了相应的羟基内酰胺产物3-2w,但无法得到进一步还原的内酰胺产物3-3w;值得注意的是,将模板底物扩大至6 mmol规模,通过在20 m A恒流下反应24小时或者在30 m A恒流下反应30小时,我们可以分别以87%和82%的产率得到3-2a及3-3a,实现了目标产物的克级合成。利用这种新开发的电化学还原方法,我们合成了23个羟基内酰胺衍生物及21个内酰胺衍生物,产率介于18%到95%之间。最后,为了研究反应机理,我们进行了一系列实验并得出以下结论:通过对比N,N-二异丙基乙胺、吡啶及2,2,6,6-四甲基哌啶的反应结果,发现利用能够产生α-氨基烷基自由基的胺类化合物对于促进所需的还原反应至关重要;最佳反应体系中加入TEMPO后没有监测到目标产物且用高分辨质谱检测到了TEMPO捕获自由基的分子,我们推测该反应通过自由基中间体进行;氘代乙醇及氘代二异丙胺的实验结果表明,反应所需的质子来源于乙醇及二异丙胺,且两者在反应过程存在一个快速质子交换过程。综上,通过总结芳基膦化物及内酰胺衍生物的药物应用背景及两者已有的合成方法,鉴于其在药物小分子与天然产物中的重要性及现有合成方法的不足,同时考虑到电化学合成的优势,我们开发了这两类化合物的电化学合成方法并对其反应机理进行了预测。本文介绍的两种合成方法不需要添加氧化还原试剂,采用简易的非隔膜电池,便宜且无毒的碳电极,反应时间短,反应条件温和普适,底物适用范围广,且生成的副产物少,实现了电化学条件下芳基卤化物与膦试剂的交叉偶联及酰亚胺的选择性还原,为C-P键的构建及C-O键的断裂提供了新方法,在药物合成领域具有潜在的应用价值。

文章关键词:

论文DOI:10.27162/d.cnki.gjlin.2021.000065

论文分类号:R914

文章来源：《电化学》 网址: http://www.dhxzzs.cn/qikandaodu/2022/0130/1005.html